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ATRA通過Notch-1/Jagged-1信號通路修複ITP間充質幹細胞功能不全

2020-07-20 11:09:00

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ITP是（shì）一種自身免疫性疾病，其中（zhōng）樹突狀細胞(DCs)在免疫耐受（shòu）破壞中起著（zhe）至關重要的作用。間充質幹細胞(MSCs)可以促進調（diào）節性樹突狀細胞(regDCs)發育。ITP中與MSCs分化相關的DCs具有抑製CD3+T細胞增（zēng）殖、抑製Th1分化、調節（jiē）Tregs的能力。ITP骨髓間充質幹細胞中Jagged-1、NICD-1和Hes-1的表達減少。全反式（shì）維甲酸（suān）（ATRA）預處理可部分恢複ITP患者（zhě）和（hé）正常人骨（gǔ）髓（suǐ）間充（chōng）質幹細胞誘導衍生regDCs的能力，部分糾正MSCs損傷，與Notch-1/Jagged-1信號通路相關。因此ATRA是ITP的潛在治療選擇。 

 

方法 

32例新診斷的ITP患者 VS 20名健康對照組。采集其間充質幹（gàn）細胞，用不同劑量的ATRA（10-9-10-6m）預處理，確定ATRA的******濃度，采集經ATRA處（chù）理的MSCs，與CD34+造血（xuè）祖細胞共（gòng）培養誘導DCs分化。 

 

結果

1.對照組MSCs可以顯著抑製mDCs上CD80/CD86的表達，而ITP-MSCs的抑製能力明顯（xiǎn）受損（圖1A）。與對照組MSC-DC相比，ITP-MSC-DC誘導CD4+CD25+FoxP3+ 生成Tregs的比例明顯降（jiàng）低（圖1B）。ITP-MSCs中Jagged-1的mRNA水平顯著降低（圖1C）。Notch-1信號通路在MSCs免疫調節中發揮了重要作用，Hes-1為Notch信號通路的靶基因，ITP-MSCs中Hes-1和NICD-1的蛋白表達顯著下降（圖1D、E）。

圖1.（A）CD80、CD86在mDCs、對照組（zǔ）MSCs-DCs和ITP-MSCs-DCs上的（de）表達（B）原代培養（yǎng）的CD4+CD25+FoxP3+T細胞的百分率（C）Jagged-1在ITP-MSCs中（zhōng）的表達（D)對照組MSCs和ITP-MSCs中Notch-1、2、3、4的表（biǎo）達（E)ITP-MSCs中（zhōng）NICD-1和Hes-1的表達（dá）

 

2.ATRA在10-9~10-7m的濃度梯度時可以顯著促進ITP-MSC介導的CD80對DCs表達的抑製作用，且呈劑量依賴性（圖2A）。ITP患者（zhě）CD80/CD86的表達能力增（zēng）強，而ATRA可（kě）以抑製DCs上CD80/CD86的表達（圖2B），提高CD4+CD25+FoxP3+Treg的表達水平（圖2C）。

 

圖2.(A)用不同濃度（dù）10-9~10-6m的ATRA處理ITP-MSCs，分（fèn）析CD80在DCs上的表達（dá）水平（B）CD80/CD86表達水平（C）CD4+CD25+FoxP3+Treg表達水平

 

3.ATRA可以增加NICD-1表達，顯著增加（jiā）靶基因Hes-1的表達（dá），上調mRNA和蛋白水平上Jagged-1的表達。

圖3.（E）MSCs中（zhōng）NICD-1蛋白表達水平（F）ATRA治療後MSCs中Hes-1的表達水平（H）經（jīng）ATRA處理的MSCs中Jagged-1的表達水平

 

結論

ATRA是（shì）維生素A的重要代謝產物，具（jù）有生物（wù）活性，對機體的（de）免疫和耐受起著重要作用。ATRA被（bèi）用於治療急性早幼粒細（xì）胞白（bái）血病（bìng）和自身免疫性疾病，如係統性紅斑（bān）狼瘡、類（lèi）風濕關節炎等。本研（yán）究通過糾正MSC缺陷，提出了ATRA治療ITP的新機製。結果發現，MSCs誘導regDC的分化缺陷可能與ITP的發病機製有關。Notch-1/Jagged-1信號通路（lù）下調可能與ITP中（zhōng）MSCs的功能受損有關。ATRA預處（chù）理ITP-MSCs後，通過Notch-1/Jagged-1信號通路誘導（dǎo）regDCs分（fèn）化的免（miǎn）疫調節能（néng）力明（míng）顯增強，進一步證實了ATRA是ITP治療的新選擇。

 

 

 

參（cān）考文獻

Xiaohui Zhang, et.al,Impaired Function of Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells From Immune Thrombocytopenia Patients in Inducing Regulatory Dendritic Cell Differentiation Through the Notch-1/Jagged-1 Signaling Pathway. 2017;26(22):1648-1661.

 

關鍵信（xìn）息

1.該項研（yán）究指出以下哪個藥物具有調節Notch-1/Jagged-1信號通路的作用（）

A 全反式維甲酸     B 地塞米鬆     C 長春新堿     D 柔紅黴素

 

2.該項研究采（cǎi）集的（de）是哪一類ITP患者的骨髓標（biāo）本（）

A. 持（chí）續性ITP       B.難（nán）治性ITP    C.慢性ITP     D.新診斷ITP

 

3.該項研究提出ITP骨髓間充質（zhì）幹細胞（bāo）中Jagged-1、NICD-1和Hes-1的表達（   ）

A.增（zēng）多          B.減少       C.不變       D.不清楚

 

答案

1.A   2.D   3.B