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全反式維甲酸恢複免疫性血小板減（jiǎn）少症巨噬細胞向M2的平衡

2020-07-20 11:07:00

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背景&目的：

免疫性血小板減少（shǎo）症（ITP）是一種自（zì）身免疫性疾病。ITP的發病機製與抗原提呈細胞的免疫耐受缺陷及抗原提呈細（xì）胞與T細胞的相（xiàng）互作用有關。巨噬細胞在不同的環（huán）境刺激下可（kě）分化（huà）為（wéi）促炎M1或抗炎M2表型，具（jù）有不同的免疫功能。本研究旨在探討（tǎo）大劑量地塞米鬆（HD-DXM）和全（quán）反式維甲酸（ATRA）對ITP患者的M1/M2失衡的修複作用。

 

方法：

本研究分三步進行：ITP患者的巨噬細胞極化（huà），HD-DXM或ATRA的體外（wài）作用，以及HD-DXM或ATRA對巨噬細胞極化作用的體內研究（jiū）。

納（nà）入31例初治（zhì）ITP患者和（hé）31例糖（táng）皮質（zhì）激素（sù）耐（nài）藥的ITP患者（zhě），以及25名健康（kāng）對照組。31例初治ITP患者連（lián）續4天每天服用HD-DXM 40 mg，31例激素治療抵抗（kàng）的ITP患者每天服用（yòng）兩次ATRA 10 mg+強的鬆15-30 mg（根據個體差異）。HD-DXM治（zhì）療2周後評估初始療效。ATRA聯（lián）合強（qiáng）的鬆（sōng）治（zhì）療12周後評（píng）估ATRA的（de）作用。

 

結果：

1.與健康對照（zhào）組相比，ITP患者誘導的M1和（hé）M2巨噬細胞均有刺激T細（xì）胞增殖的作用。HD-DXM或ATRA處理的M1和（hé）M2巨噬細胞均顯（xiǎn）著（zhe）抑製CD4+T細胞增殖，同時也（yě）抑製CD8+T細胞的分裂。

圖1.CD4+和CD8+T細（xì）胞（bāo）增殖的分裂指數

 

2.HD-DXM和ATRA在M1和M2極化過程中調節細胞因子的分泌，均降低了（le）M1和M2巨噬細胞中IL-12p70和（hé）TNF-α的生成，增加了IL-10的生成。

 

圖2.細胞因子分泌水平

 

3.HD-DXM或（huò）ATRA均能改善ITP患者M2巨噬細胞誘導Tr1細胞生成的（de）能力。

 

圖3.Tr1細胞的擴增百分數

 

4.ATRA治療12周後，應答患（huàn）者M1和M2巨噬細胞CD86、CD80和CCR7的表達（dá）降低（dī），CD209的（de）表達升高（圖4A-F）。此（cǐ）外，ITP患者在ATRA治（zhì）療（liáo）12周（zhōu）後誘導的巨噬細胞成功抑製了CD4+T細胞的增殖（圖（tú）4G）。ATRA通過減（jiǎn）少M1標記物的表達（dá）和增加M2標記物的表達來糾正不平衡。

 

 

圖4.（A-F）ATRA治療前後CD86、CD80、CCR7、CD163、CD206和CD209的（de）平均熒光強度（G）CD4+T細胞增殖（zhí）分裂指數

 

5.采（cǎi）用（yòng）ATRA聯合潑尼鬆治療糖皮質激素耐藥的ITP患者31例。20例（64.5%）患者總體（tǐ）應答，其中6例（19.4%）完全應答。中位隨（suí）訪時間為11.5個月（0.5-27個月（yuè）），隨訪結束，5例複發（fā），15例仍處於緩解期。

 

結論：

巨噬細胞在適應性免疫和先天性免疫中都發揮（huī）了重要（yào）作（zuò）用。在不同（tóng）的環境刺激下，巨噬細胞分化為典型激（jī）活的M1或交替激活的M2表型，具有多種功能。M1巨噬細胞具有促炎作用，而M2巨噬細胞具有免疫抑製作用。M2巨（jù）噬細胞的免疫抑製作用是通過增加IL-10的產生，抑製IL-12和（hé）TNF-α的分泌，進而影響T細胞的分化和功能。該研究證實（shí）巨噬細胞可以直接破壞ITP患者的血小板。ITP患者巨噬細胞的吞噬能力高於健康對照組。HD-DXM或ATRA治療可使巨噬細胞極（jí）化向優勢M2表型轉移，有利於免疫耐受。對（duì）於先（xiān）前常規治療無效的患者，ATRA+強的鬆治療反應良好（hǎo）。

綜上所述，ITP患者巨噬細胞的（de）極化失衡，可以通過治療藥物如（rú）HD-DXM和ATRA進行糾（jiū）正。本研究揭示（shì）了ITP發病的新機製，為（wéi）ITP的治療（liáo）提供了新的選擇。

 

 

參考文獻：

Q Feng，J Peng，etal.High-dose Dexamethasone or All-Trans-Retinoic Acid Restores the Balance of Macrophages Towards M2 in Immune Thrombocytopenia.J Thromb Haemost.2017 Sep;15(9):1845-1858.

 

 

關鍵信息

1.該項研究（jiū）指出以下哪個藥物具有糾正巨噬細胞極化失衡的作用（）

A 全反式維甲酸     B 強（qiáng）的鬆     C 長春新堿（jiǎn）     D 柔（róu）紅黴素

 

2.該項研究使用以下哪個方案治療激素（sù）治療抵抗的ITP患者（）

A. ATRA+達那唑          B.ATRA+地塞米鬆    

C.ATRA+利妥昔單抗      D.ATRA+強的鬆

 

3.該項研究中治療激素治療抵抗的ITP患者的總體應答率為（   ）

A.64.5%          B.55%       C.46.5%       D.38%

 

答案

1.A   2.D   3.A