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Cell Res:胡榮（róng）貴組發現自閉症發生的分子機製以及潛（qián）在的治療靶（bǎ）點

2019-06-05 15:21:00

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近日，中（zhōng）科（kē）院（yuàn）生化與細胞研究所胡榮貴課題組在Cell Research雜誌（zhì）上在線發表了題為“Excessive UBE3A Dosage Impairs Retinoic Acid Signaling and Synaptic Plasticity in Autism Spectrum Disorders”的研究成果，該研（yán）究闡明了泛素連（lián）接酶UBE3A過度激活引起自閉症譜係障礙疾病發生（shēng）的具體分子機製以（yǐ）及發現了潛在的治療靶（bǎ）點。並且在小鼠自閉症模型中發現，口服安全劑量的維甲酸能夠（gòu）顯著（zhe）的緩解模（mó）型小鼠的一係列自閉症特征行為，這為針對某些自閉症亞型的（de）臨床幹預提供了非常有（yǒu）希望的分子（zǐ）靶標。

 自閉症譜係障礙（ài）（autism spectrum disorders ，ASDs），簡（jiǎn）稱“自閉症”，又名“孤獨症”，其核心症狀表現為（wéi）社會性交流和（hé）溝通（tōng）的障礙，重複刻板行為，是一（yī）種嚴重的神經發育障礙性疾病。近年自閉症發病率呈急劇上升趨勢（shì），發病率約為1%；我國目前自閉症患者已（yǐ）超過1000萬，其中0-14歲的患兒（ér）超過200萬。在（zài）自（zì）閉症病人中，染（rǎn）色體15q11-q13拷貝數（shù）擴增（CNV）的先證者占比1-3%；因而導致的泛素連接酶（méi）UBE3A的過表達是（shì）自閉（bì）症發生（shēng）的重要因素（sù）之一。然而，盡管目前已（yǐ）知有多種泛素連接酶UBE3A的底物蛋白被鑒定，並且其中有少數底（dǐ）物與ASD具有潛在（zài）的關聯，但是（shì）對於篩選新的與ASD發生有直接關聯性的UBE3A底物蛋白仍然具有十分重要的意義。

 在這項研究中，胡榮貴課題組研究人員（yuán）在篩選鑒定泛素連（lián）接酶UBE3A底物蛋白的過程中意外的發現了UBE3A通過泛素化ALDH1A2 蛋（dàn）白（維生素A轉化成維甲（jiǎ）酸過（guò）程中最重要的酶類）並抑（yì）製其維（wéi）甲（jiǎ）酸合成的催化活性，提示了維甲酸水平的降低可能參與了自閉症的發生。

 隨後在小（xiǎo）鼠自閉症模（mó）型中發現，口服安全劑量的維（wéi）甲酸確實能夠（gòu）顯著的緩解模型小鼠的一係列自閉症特征行為，這為（wéi）針對（duì）某（mǒu）些自閉症亞型的臨床幹預提供了非常有希望的分子（zǐ）靶標。

 工作模型： 在自閉症疾病中，泛素連接酶UBE3A的過度激活引發（fā）底物ALDH1A家族蛋白的過量泛素化，從而負調控其維甲酸合成活性，幹擾RA的神經生物學（xué）功（gōng）能。

 同時作者還發現ALDH1A的抑製劑（同時也是戒酒類藥物Disulfiram，雙硫侖）能夠在小鼠中引發自閉症的特征行為。這一發現提醒目前（qián）在（zài）臨床中被批準認為能安全用（yòng）於妊娠期和哺乳期（qī）的藥物有可能會增加胎兒患自閉症的風（fēng）險。

 據悉，該研究是在胡榮貴研（yán）究員的指導下（xià）完成，由中科院上海生化（huà）細胞所博（bó）士後徐星星，博士生李傳銀（yín）、高曉博等完成。本研究中的自閉症患者的臨床樣本和遺傳信（xìn）息由中（zhōng）南大學夏昆、郭輝（huī）教授提供。同時也得到上海生化細胞所林其誰院（yuàn）士（shì）、阮康成、高（gāo）大明研（yán）究員，中科院神經所徐華泰、熊誌奇、仇子龍、餘（yú）翔研究員，上海精神衛生中（zhōng）心崔東紅（hóng）教授以及威斯（sī）康辛醫學院梅玲教授的大力支持。

 原始出處：

Xu X, Li C1,, Gao X, et al.Excessive UBE3A dosage impairs retinoic acid signaling and synaptic plasticity in autism spectrum disorders.Cell Res. 2017 Oct 27. doi: 10.1038/cr.2017.132. [Epub ahead of print]